【研究背景】

无膜细胞器（Membraneless organelles, MLOs）作为细胞内亚稳态结构，通过液-液相分离（LLPS）调控细胞行为，近年来成为生命科学和药物研发领域的研究热点。应激颗粒（Stress granules, SGs）是最具代表性的无膜细胞器之一，能在多种胁迫（如氧化、热、渗透压等）下快速组装，暂时封存mRNA和蛋白，帮助细胞降低能耗、维持稳态。越来越多证据表明，SGs的动态调控与细胞对化疗药物的耐受（化学可塑性，chemoplasticity）密切相关。然而，如何精准、可控地调节SGs结构与功能，实现“疗效-毒性”解耦，是医学领域亟待突破的难题。我们前述工作首次揭示了纳米材料调控SGs的潜能，本研究中我们进一步证实了具有合理化修饰的纳米药物能够直接对SGs的组成及功能进行重编程，最终重塑细胞化疗敏感性。

【关键问题】

• 纳米材料表面化学如何参与调控SGs组装？本研究系统构建了表面特性可调的金纳米粒子（AuNPs）库，发现胆固醇修饰的AuNPs（CLS-AuNPs）可在无应激条件下诱导新型纳米应激颗粒（NSGs）组装，显著降低G3BP1蛋白的相分离能垒，揭示了“固-液-液”三相分离新机制。
• NSGs的分子组装机制与微环境特性？CLS-AuNPs通过优先招募hnRNPC蛋白，进而驱动G3BP1组装，形成具有凝胶-液态双相结构的NSGs。NSGs内部展现出独特的温度、极性、pH和蛋白酶活性微环境，且与经典SGs相比，组分和物理性质均有显著差异。
• NSGs的解聚机制与生物学功能？NSGs解聚呈现“慢速VCP/19S依赖+快速SUMO/20S补偿”双通路，区别于经典SGs的单一降解模式。更重要的是，NSGs可重塑细胞化学可塑性：在体内，NSGs能缓解多柔比星/顺铂等药物对正常组织的毒性，同时增强肿瘤对微管解聚剂（如Nocodazole）的敏感性，实现疗效与安全性的空间解耦，为缓解化疗对正常机体组织的损伤提供了全新的思路。

【研究结论】

• 纳米材料表面胆固醇图案化是精准调控NSGs组装的“核心密码”：CLS-AuNPs通过“固-液-液”三相分离，先招募hnRNPC，再牵引G3BP1，最终形成凝胶-液体双相的NSGs，突破了传统SGs需应激诱导的范式。
• NSGs具备独特的微环境与解聚机制：NSGs内部温度更低、极性更高、呈现酸性环境，富集蛋白酶但因凝胶态结构而降解受限。其解聚既依赖VCP/19S蛋白酶体，也可被SUMO/20S通路快速清除，首次解释了纳米材料诱导的应激体呈现环境切换式代谢模式。
• NSGs是化学可塑性重编程的关键节点：在体内，局部诱导NSGs可有效缓解化疗药物对肝脏等正常组织的损伤，同时在肿瘤内增强微管解聚剂的疗效。通过空间选择性诱导与解聚NSGs，为“疗效-毒性”解耦提供了全新策略，也为人工无膜细胞器的精准医学应用奠定了理论基础。
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本论文在南京大学马余强院士指导下，由我们课题组与苏州大学丁泓铭教授课题组，鼓楼医院刘芹主任团队共同完成，第一作者为24级博士研究生郑柳婷，共同第一作者为苏州大学阎增帅博士和23级硕士研究省李馨悦；课题组衷心感谢国家自然科学基金委面上项目，基金委复杂系统理论物理研究中心，江苏省杰出青年基金对本项目的支持！感谢NPG group在整个审稿过程中提供的支持以及来自四位审稿专家的真知灼见！祝愿刷到这条新闻的朋友科研顺利、身体健康、生活幸福！

文章地址：https://www.nature.com/articles/s41467-025-64623-4