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银屑病（Psoriasis）作为一种常见的慢性、复发性炎症性皮肤病，困扰着全球超3%的人群，其居高不下的复发率一直是临床治疗的重大瓶颈。银屑病病灶的恶性进展本质上由一个自我放大的“炎症-增殖恶性循环”（Inflammation-Proliferation Loop）所驱动：病灶局部过度蓄积的活性氧（ROS）直接刺激角质形成细胞释放促炎细胞因子；这些炎性信号反过来过度激活JAK-STAT3信号，进一步激化细胞内ROS的爆发与表皮细胞的病理性过度增殖。现有的纳米酶或抗氧化疗法集中于病灶部位的ROS清除，对于细胞内将外界炎性刺激转化为持续转录激活的核心中枢—STAT3通路关注不足；而传统针对细胞内转录因子的分子抑制剂又常面临选择性低与全身毒性大的困境。如何打破纳米材料“仅充当化学抗氧化剂”的传统定位，实现“代谢微环境催化重塑”与“细胞内致病信号主动拦截”的协同，是纳米医学干预慢性复杂炎症亟待突破的关键科学问题。本研究中，我们构建了一种兼具预测性多酶活性与转录因子静电捕获功能的双重工程化高熵合金纳米酶（HEA NPs），首次实现了对银屑病“炎症-增殖”双向病理通路的靶向解耦与彻底阻断。
多元合金的微观原子配位如何精确编码多酶催化活性？
针对传统纳米酶活性难以理性预测的难题，本研究通过一步油相共还原策略构建了高熵合金纳米库，并结合分子动力学（MD）与半经验量子力学（SQM）模拟，阐明了纳米晶体表界面处局部原子近邻环境（Short-range order）对表面电子态的调控规律。研究证实，超氧化物歧化酶（SOD）样活性严格依赖于纳米颗粒表层的“Pd-Cu协同近邻对”（Pd负责高效捕获超氧自由基，相邻Cu介导电荷转移）；Pt-Cu对提供了基础的POD/CAT/GST样催化平台；而Pt-Fe近邻结构则赋予了GOD样催化活性。通过精确调控元素计量比，成功实现了多酶催化活性的程序化定制与高活性候选材料的定向筛选。
单一催化抗氧化能否彻底终结角质形成细胞的炎性活化？
利用针对各ROS亚型的荧光精准探针分析发现，优选的SOD活性配比合金能大幅特异性清除致病性超氧自由基，并下调表皮增殖标志物（Krt16/Krt17/Ki67）。转录组测序进一步揭示了一条“Inside-Out”的内源负反馈修复途径：催化清除ROS解除了氧化应激对细胞因子信号传导抑制因子1（SOCS1）的转录抑制，重新激活其对JAK-STAT通路的内源泛素化降解。然而，基因与蛋白分析同时证实，催化抗氧化虽显著改善表皮病变，但无法完全消除活化的残留STAT3（residual p-STAT3），表明单靠清除ROS尚不足以完全切断炎症网络。
纳米材料表面化学如何主动干预胞内信号转导并抑制复发？
为解决残留STAT3活化的问题，我们赋予了催化核心第二重调控维度—表面电荷工程，构建了不同电荷修饰的纳米颗粒，并在体内展现出明确的电荷依赖性治疗层级。光交联邻近标记蛋白质组学、等温滴定量热（ITC）以及邻近连接技术（PLA）共同证实：带有强负电荷的表面能够通过静电吸引，特异性靶向未磷酸化STAT3的DNA带正电结合区，构建物理拦截的“STAT3分子海绵”（Outside-In途径），竞争性阻断STAT3与JAK激酶的结合及磷酸化。这种催化抗氧化（促使SOCS1上调）与界面静电捕获（抑制STAT3激活）的协同效应，不仅逆转了小鼠银屑病样皮损及脾肿大，更显著降低了二次激发下的炎性复发风险，同时展现了优异的长期体内生物相容性。
原子组分工程奠定了纳米酶活性理性设计的物理化学基础：
揭示了高熵合金表面短程有序结构与催化微环境的映射关系，确立了Pd-Cu协同催化超氧自由基歧化、Pt-Fe介导葡萄糖氧化的机制法则，为实现多元纳米酶的理性设计提供了新策略。
催化-静电“内外协同”双重机制彻底粉碎炎症-增殖恶性闭环：
创新性地耦合了“Inside-Out”（清除ROS→恢复内源SOCS1负调控→抑制JAK-STAT）与“Outside-In”（界面负电荷静电捕获STAT3→阻断其与JAK对接→抑制核转位）两条正交途径，打破了银屑病自我放大的致病回路，为难治性慢性炎症疾病的治疗开辟了基于界面功能材料的新范式。
重塑纳米-生物蛋白冠功能认知并赋能抗复发治疗：
证明在局部炎性病灶中，理性设计的带电界面可特异性招募致病性信号蛋白（如STAT3），使胞内蛋白冠转化为强效的治疗介质，为减轻银屑病复发及长期局部组织稳态维持提供了兼具安全性与有效性的新思路。
本论文第一作者为金陵科技学院赵慧玥博士，南京医科大学霍达教授、南京大学王宏伟教授、苏州大学丁泓铭教授、新加坡国立大学赵明教授及南京医科大学附属儿童医院鲁人纬博士为共同通讯作者。课题组衷心感谢国家自然科学基金委、金陵科技学院人才引进项目的大力支持！感谢Wiley编辑部在审稿流程中给予的高效支持，并向为本文提出建设性意见的审稿专家致以由衷谢忱！祝愿广大科研同仁工作顺遂、成果丰硕、生活愉快！