研究背景：细胞对于纳米材料的摄取途径是决定纳米药物治疗有效性的关键因素之一。早期对于纳米材料的细胞摄取主要集中于网格蛋白（Clathrin）和小窝蛋白（Caveolin）途径，近年来随着研究不断深入，非常规摄取途径（Unconventional endocytic pathways）对于细胞摄取纳米材料的贡献得到了广泛关注，这其中代表性的摄取途径包括Arf6依赖性途径，Cdc42依赖性途径（CLIC-GEEC）以及endophilin蛋白所介导的FEME途径，相较于经典摄取途径（Clathrin或Caveolin介导），非常规摄取途径具有规避溶酶体代谢，摄取速度快等优势，如何精准激活非常规途径诱发细胞摄取纳米药物，是当前的研究热点之一。

研究困境：不同摄取途径的切换往往伴随着关键枢纽蛋白的活化改变，由此，对于枢纽蛋白具有选择性结合能力的分子常常被应用于修饰纳米药物以实现精准激活特定摄取途径的目的，尽管取得了一定的进展，在此过程中对于材料表面进行不同程度的表面修饰往往难以避免，而为了实现诸如血液长循环，抑制补体蛋白吸附，与靶细胞精准识别等目的，在相同的位点，研究者还需要开展包括抗蛋白修饰，靶向性配体修饰等多种表面修饰，兼顾多种修饰策略具有极大的技术挑战性，同时各项策略的有效性也会大打折扣，我们的这项工作聚焦于解决上述问题

研究内容：配体是纳米药物必不可少的组成部分，以金纳米材料为例，配体通常依赖Au-S共价键修饰于材料表面（形成这一化学键的一端我们称之为近端），与之相对的，配体远端常被应用于靶向性/抗蛋白修饰等目的，当前的研究集中关注配体远端的优化和充分利用，存在前述的技术瓶颈亟待突破，我们注意到，配体近端的生物学效应，特别是其与纳米材料摄取途径的关联性，尚未被揭示，能否利用配体近端化学实现摄取调控是驱动我们开展这项研究的关键问题，在本研究中，我们扩展了金纳米材料配体化学，发展了包括硫辛酸（Lipoic acid）和叠氮（azide）在内的多重近端配体，在不改变配体远端的情况下，实现了对金纳米材料摄取速度的调控，多尺度计算模拟结果证实了配体近端差异通过改变配体-金原子结合强度的方式，影响了配体在材料表面的分布均匀性，由此我们进一步提出了移动性配体的概念（Mobile ligand），结合单颗粒追踪成像和抑制剂实验，我们证实了配体的移动性一方面影响了远端受体与膜蛋白结合的稳定性，调控摄取阶段囊泡的形成能垒（endocytic vesicle），影响摄取速度，另一方面受到近端配体移动性影响，膜蛋白相分离程度发生显著改变，影响招募的摄取元件，实现了纳米材料摄取由经典途径向非常规摄取途径的转换，这项工作是我们开展的配体修饰工程系列研究的第一个工作，揭示了配体工程，特别是近端修饰化学扩展对于设计精准纳米药物的重要价值，也期待我们后续的工作能收获大家的认可！

本项目的开展得到了南京大学马余强院士，苏州大学丁泓铭教授的大力支持，同时感谢国家自然科学基金以及江苏省特聘教授计划对于本项目的资助，衷心感谢四位审稿专家提出的宝贵意见，帮助了我们不断完善这项研究！

文章地址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c11982