Nature Communications：弥散性肝转移癌的治疗新策略

题目：Eradication of unresectable liver metastasis through induction of tumour specific energy

depletion

链接：https://www.nature.com/articles/s41467-019-11082-3.pdf?origin=ppub

本研究中，我们设计了一种不依赖于细胞表面标志物的癌转移灶选择性清除策略，通过抑制能量产生的方式，从根源杀伤癌细胞，为不可手术根除的肝转移癌的控制提供了一种新方法。

弥散性肝转移癌好发于癌症晚期，往往不能被手术完全根治，目前广泛采用的治疗策略是化疗，伴随较大副作用的同时也仅能略微延缓癌症进程。如何选择性清除癌转移灶同时最大限度保留肝功能成为了目前富有挑战性的难题。分子靶向药物的出现，部分程度上实现了对于癌细胞的选择性杀伤，但是其高昂的成本及难以预测的药物抗性问题都限制其广泛应用。本课题中，我们提出的科学假说是通过根本性抑制癌细胞的ATP产生来阻断其滋养的所有下游信号通路，最终诱导细胞的凋亡。癌细胞目前已被证实主要依靠无氧糖酵解（Glycolysis，GLY）进行供能，同时部分保留有氧代谢能力（OXPHOS），而肝细胞主要依赖OXPHOS进行能量代谢。如何能够同时破坏癌细胞的双重代谢模式同时保证肝细胞代谢不受影响成为了我们研究的重点。受启发于药物的相生相克原理，我们设计了一种具有类似功效的纳米载体。其中光动力治疗（PDT）单元（unitA）与光热（PTT）治疗单元（unitB）通过肿瘤特异性酶切链段相连接，在肿瘤细胞中，A和B两个单元在溶酶体中被分开，分别被靶向递送至线粒体和细胞核内，通过次序给予激光照射，分别产生细胞毒性单线态氧和热量，破坏了两个细胞器及受其调控的OXPHOS和GLY代谢。在正常细胞中，酶切受到抑制，AB单元保持紧密连接，A单元产生的活性氧被B单元耗竭，同时导致B单元被氧化，彻底失去光致发热能力，抑制了第二阶段激光辐照下热量的产生。本课题的关键在于选取非化学计量比的氧化钨作为B单元，其中亚稳态W（V）具有活性氧捕获能力，同时也是赋予材料光致发热能力的关键。我们以结直肠癌肝转移小鼠模型验证了该载体的药效，同时采用多组学手段对潜在的作用机制进行了深入研究，证实内质网，线粒体以及细胞核对我们的治疗方式最为敏感。后续工作中，我们继续尝试用X射线或超声来替代激光用于激发我们的纳米载体。

该工作的开展得到了南京大学胡勇教授，蒋锡群教授和加州大学洛杉矶分校顾臻教授的全程指导，三位教授为本论文的共同通讯作者，霍达教授为本文的第一作者。工作的顺利进行同时得到了南京大学多位博士生以及加州大学洛杉矶分校顾臻教授课题组陈国军博士和苏州大学陈倩教授的支持，在此一并表示真挚的谢意！