Advanced Functional Materials: 全瘤放疗增敏同时抑制MDSC募集的新策略
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Advanced Functional Materials: 全瘤放疗增敏同时抑制MDSC募集的新策略
题目：Bypassing the immunosuppression of myeloid-derived suppressor cells by reversing tumor hypoxia using platelet-inspired platform
抑制性肿瘤微环境（STM) 是癌细胞用以逃避免疫监视以及对抗免疫治疗的关键，也是近年来的研究热点之一。本课题中，我们重点关注支撑STM的核心细胞系—髓性来源抑制细胞（MDSCs) 。MDSCs起源于骨髓祖细胞和未成熟髓细胞，其正常分化路径的终点为树突状细胞，巨噬细胞或粒细胞，肿瘤微环境可触发其不完全分化，最终形成MDSCs，同时MDSCs的存在，帮助肿瘤诱导调节性T细胞的产生，进一步增强其免疫抑制性，共同削弱以细胞毒性T细胞为代表的抗癌免疫反应。遗憾的是，临床常规治疗手段如放射线治疗及诸多化疗方案，都存在治疗后上调包括COX-2，IL-6，G-CSF，VEGF等细胞因子的可能，显著提升脾脏或血行性MDSCs向肿瘤组织的募集，最终诱发免疫耐受以及肿瘤复发。完成对于肿瘤组织的杀伤同时避免MDSCs的募集是提升抗癌治疗效果的关键。
本课题中，我们通过分析发现，传统放射线治疗后加剧局部组织乏氧，通过HIF相关信号轴触发MDSCs的募集，因此理想治疗手段的核心要素是要有效避免高剂量射线的辐照，同时保证治疗效果，由此判断，增敏的放射治疗是一个理想的选择。为了增强癌细胞，尤其是深层乏氧组织癌细胞对于放射线的敏感性，引入活性氧组分或利用金属原子的韧致辐射诱导自由基产生是两大主流策略，我们的科学设想是能否通过单一纳米药物同时触发两种增敏模式，最大限度增强射线对于癌组织杀伤，同时需要解决的关键问题是该治疗策略既要触发自由基产生，同时又不能以组织内氧气为原料，否则将会导致乏氧情况恶化。
受启发于细胞膜基仿生递送系统，结合我们NIR激活型Type-I光敏剂的研究基础（ACS AMI, 2018, 10, 1132-1146)，我们认为光敏剂BWO是一种理想的兼具非氧依赖型活性氧产生以及重金属增敏放疗效果的药物，并且我们进一步提出设想通过红细胞来源细胞膜（PM) 包裹的方式，解决BWO瘤内渗透性差的问题，实现对于全瘤组织的增敏。以此为目标，我们测试了PM-BWO联合放疗的抗癌效果以及治疗后预防MDSCs募集的能力。
结果显示相较于光动力/放疗治疗方案，我们的治疗策略体现了如下的一些特点及优势：
(1) NIR光触发治疗，同步刺激活性氧自由基产生及温合热疗，控制杀伤范围仅限于肿瘤组织；
(2) ROS从内部破坏PM完整性，将输运至深层肿瘤的BWO释放后，借由间质压力辅助，进一步扩散覆盖全肿瘤组织；
(3) BWO稳定性极佳，单次注射后可被反复激发并协同增敏放疗；
(4) 治疗后肿瘤组织乏氧状况得到长效缓解，避免了MDSCs的募集，协同放大免疫性死亡所触发的获得性抗癌免疫反应。
该研究于2020年4月6日以全文形式在线发表于Wiley旗下材料科学杂志Advanced Functional Materials，该工作由南京大学现代工程与应用科学学院2019级博士生张超完成并以第一作者身份撰文发表，南京医科大学药学院霍达教授，南京大学化学化工学院蒋锡群教授及南京大学现代工程与应用科学学院胡勇教授为本文的共同通讯作者。在此我们真诚地感谢南京医科大学为本项目开展所提供的大力支持，同时一并致谢相关专家在文章审阅过程中提出的宝贵意见，为本文的质量提升提供了巨大帮助！